Biokemi

Att bekämpa antibiotikaresistens med hjälp av bakterier

Augusta Rampe

Upptäckten av penicillin och andra typer av antibiotika revolutionerade vårt sätt att leva. Men våra metoder för att bekämpa bakteriella infektioner fungerar sämre och sämre när antibiotikaresistens blir vanligare. Därför finns det ett stort behov av att hitta nya antibiotika och nya sätt att tillverka dem!

Bakterier förökar sig mycket snabbt och har en unik förmåga att överföra sina gener till andra bakterier i närheten. Därför sprider sig antibiotikaresistens snabbt och mellan arter. Om vi ska hänga med i utvecklingen måste våra tillverkningsprocesser vara mycket mer anpassningsbara än vad de är idag. Kanske kan vi hitta lösningar genom att studera hur antibiotika tillverkas i bakterier och svampar. 

Med rätt förutsättningar tar det bara någon dag för en bakteriekoloni att fylla en petriskål. Den snabba replikationen gör att mutationer uppstår och det höga selektionstrycket antibiotikan skapar gör att bakterier kan utveckla resistens läskigt snabbt (*se källor för exempel).

Hur tillverkas antibiotika?

Mikroorganismer, som bakterier och svampar, tillverkar antibiotika för att kunna konkurrera med andra arter. Vissa typer av antibiotika tillverkas i ett enzymsystem som Stanfordprofessorn Chaitan Khosla liknar vid ett löpande band på en fabrik. En molekyl förs från station till station där enzym katalyserar olika reaktioner mellan molekylen och byggstenar i närmiljön. Kolkedjor förlängs och olika grupper kopplas på eller knipsas av. Slutprodukten från ett sådant enzymatiskt löpande band kallas för en polyketid och de kan användas till allt från antibiotika till läkemedel för att dämpa immunförsvaret eller bekämpa cancer. De många möjliga tillämpningarna gör detta till ett lovande område.

Precis som i en bilfabrik rör sig den blivande antibiotika-molekylen från station till station, modifieras längs vägen och kommer ut på andra sidan som en färdig produkt.

Metoden är anpassningsbar

Erytromycin är ett antibiotikum som tillverkas av enzymsystemet DEBS. Om man byter ut ett enzym i DEBS kommer produkten från den stationen förändras, men chockerande nog kommer nästa enzym ändå att ta emot molekylen. Slutprodukten kommer därför oftast bara ha en liten modifikation. Precis som när man ändrar om i en bilfabrik för att en ny bilmodell ska produceras så kan enzymatiska löpande band modifieras så att de bygger nya polyketider. 

Evolutionen kan leda till att enzymatiskt löpande band modifieras och anpassas. Det kan vi se eftersom enzymatiska band i mikroorganismer ofta liknar varandra och ligger evolutionärt nära varandra men producerar väldigt olika polyketider. Förhoppningen är att vi själva ska kunna anpassa olika enzymatiska löpande band efter våra behov utan att behöva vänta på evolutionen.

Fördelen med att använda enzymer

Mikroorganismer med enzymatiska löpande band kan tillverka antibiotika mycket effektivare än vad som kan göras i laboratoriet. En anledning är att de kan välja ut molekyler baserat på deras tredimensionella struktur. När man framställer läkemedel och andra organiska molekyler råkar man ofta skapa spegelbilder av molekylen. Precis som med en vänsterhand och en högerhand så finns det inget sätt att vända och vrida på spegelbilderna så att de blir samma. Ett läkemedel som innehåller fel variant kan få hemska biverkningar. Eftersom spegelbilderna har liknande kemiska egenskaper är svåra att skilja åt. Men enzym kan göra det eftersom bara en av spegelbilderna passar. Tänk dig enzymet som en högerhandske där bara högerhanden passar in. Så även om det finns 1024 olika varianter av erytromycin så producerar DEBS rätt variant varje gång!

En blick framåt

Vi känner i dagsläget inte till hur de flesta enzymatiska löpande band fungerar eller ens vad de tillverkar. Men tack vare tekniker för snabb DNA-sekvensering vet vi att de är förvånansvärt vanliga och att det finns enzymatiska löpande band i en mängd olika organismer. Om vi letar strategiskt kan vi kanske hitta ett enzymatiskt löpande band som tillverkar nästa viktiga antibiotika och sedan modifiera det för att fortsätta bekämpa bakterieinfektioner när resistens oundvikligen uppkommer. 

Spridningen av antibiotikaresistens och antibiotikaresistenta bakterier måste bromsas. Överanvändningen av antibiotika måste stoppas och vi måste bli bättre på att se till att läkemedelsrester inte hamnar i naturen. Men vad vi än gör kommer problemet inte försvinna. Därför måste vi hitta nya synsätt och långsiktiga lösningar. En av dessa skulle kunna vara att studera enzymatiska löpande band och kombinera biologi, kemi och ingenjörskonst för att skapa en dynamisk tillverkningsprocess som kan anpassas när det behövs. Då kan vi kanske ligga ett steg före detta olösliga problem.

Källor som användes i den här artikeln

Stanford Engeneering; The future of antibiotic synthesis; frontiers ; 2023; https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2023.1188049/full, 2024-02-28.

Science Communication Labb; Chaitan Khosla (Stanford) Part 1: An Introduction to Polyketide Assembly Lines; 2014; https://www.youtube.com/watch?v=46VGPtEbKYQ&t=1s – Hämtad 2024-02-28

Science Communication Labb; Chaitan Khosla (Stanford) Part 2: Dissecting Polyketide Assembly Lines; 2014; https://www.youtube.com/watch?v=SRVbnGKubrU – Hämtad 2024-02-28

Sveriges lantbruksuniversitet; Bakteriers och svampars produktion av antibiotika avslöjas steg för steg; forskning.se ; 2005; https://www.forskning.se/2005/02/09/bakteriers-och-svampars-produktion-av-antibiotika-avslojas-steg-for-steg/, 2024-03-07.

Harvard Medical School; The Evolution of Bacteria on a “Mega-Plate” Petri Dish (Kishony Lab); 2016; https://www.youtube.com/watch?v=plVk4NVIUh8 – Hämtad 2024-04-02

Stanford ChEM-H; ChEM-H scientists highlight promis of molecular assembly lines; Stanford University ; 2014; https://chemh.stanford.edu/news/chem-h-scientists-highlight-promise-molecular-assembly-lines, 2024-02-28.

Kenan Aj Bozhüyük, Jason Micklefield & Barrie Wilkinson; Engineering enzymatic assembly lines to produce new antibiotics; National Library of Medicine ; 2014; https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31743841/, 2024-02-28.

Kenan Aj Bozhüyük, Jason Micklefield & Barrie Wilkinson; Engineering enzymatic assembly lines to produce new antibiotics; ScienceDirect ; 2019; https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1369527419300268, 2024-02-28.

Khashayar Farzam, Trevor A. Nessel & Judy Quick; Erythromycin; National Library of Medicine ; 2023; https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532249/, 2024-04-03.

Kemilektioner; Del 3: Isomeri och egenskaper hos organiska föreningar; Kemilektioner ; 2015; https://kemilektioner.se/kemi-2/block-1-organiska-foreningar/del-3-isomeri-och-egenskaper-hos-organiska-foreningar/, Hämtad 2024-04-03.

BIld 1: Michael Schiffer; Unsplash; 2018; https://unsplash.com/photos/scope-image-13UugSL9q7A- Hämtad 2024-04-02

Bild 2: carlos aranda; Unsplash; 2020; https://unsplash.com/photos/white-sedan-on-road-during-daytime-QMjCzOGeglA Hämtad 2024-05-01